Děj inFAMOUS: Second Son se odehrává sedm let po konci druhého dílu, přesněji po tom dobrém. Pokud nevíte, co se událo, můžete zkusit google, zde spoilery nenajdete. Že by se ale za těch sedm let situace uklidnila, to se říci nedá. Lidé s nadpřirozenými schopnostmi známí jako Conduits byli označeni za bioteroristy a uvězněni speciální organizací Department of Unified Protection do karantény bez soudu, kde jsou drženi. Během jedné havárie se jim ovšem podaří uniknout, takže je ze Seattlu najednou jedno velké uzamčené místo plné kamer, skenerů, přístrojů na otisky prstů a dalších věcí, aby byli bioteroristi znovu chyceni. Zvýšená kontrola samozřejmě ztěžuje život mnoha běžným lidem ve městě, což se jim ani trochu nelíbí.

Hlavním hrdinou je tentokrát Delsin Rowe, 24 let starý Američan, který zprvu nemá vůbec tušení o svých nadpřirozených schopnostech. I proto se toulá po ulicích, maluje po zdech nejrůznější obrázky, a je takovým klasickým rebelem s nejedním tetováním. Jednoho dne je ovšem svědkem nehody, přičemž když běží raněným lidem pomoci, zjistí, že má nadpřirozené síly – dokáže ovládat kouř. Zatímco Cole byl ze svých získaných schopností značně rozladěn, otráven a moc se mu nelíbilo, že je za superhrdinu, to Delsin Rowe si vše užívá a je za své schopnosti rád.

Stejně jako Cole, i Delsin Rowe musí své schopnosti nabíjet. Zatímco Cole dobíjel elektřinu z různých napájecích zařízení a pouličního osvětlení, to Delsin Rowe musí z komínů, slzného plynu nebo vraků aut. Aby hlavní hrdina kouř z okolí absorboval, je nutné na touchpad Dualshocku 4 položit oba palce. Touchpad má i další využití, třeba pro otevření dveří bude nutné použít otisk prstu. Souboje s jednotkami DUP, s nimiž se hlavní hrdina střetne, třeba když bude ničit kamery v různých částech města, mají být neustále napínavé, navíc se Delsin Rowe bude učit nejrůznější techniky kouře. Zmíněna byla třeba schopnost, díky níž jednotku za pomocí mraku kouře zcela znehybnil. Další technika poskytla Delsinovi možnost hodit po nepříteli kouřový firewall. Pokud náhodou Delsin nemá dostatek kouře, může použít jako sekundární zbraň svůj řetěz.

Stejně jako v předchozích dílech, i zde bude určité rozhodování, ale vývojáři zatím nechtějí více prozradit. Nicméně v hratelné ukázce se DUP důstojník vzdal hlavnímu hrdinovi, který měl možnost ho zabít nebo nechat žít, takže tu jistý karma systém bude, ale jak přesně funguje, to zatím nevíme.